MINI-CANCERS DANS UNE BOITE DE CULTURE : MODELES DES ORGANOIDES DERIVES DES CELLULES SOUCHES
Le mot du Chercheur, Par Paul MARCOUX
M. Paul MARCOUX a intégré l’Ecole Normale Supérieure de Lyon (ENS) en 2015. Durant sa scolarité à l’ENS de Lyon, il s’est spécialisé dans la Biologie du Développement et les cellules souches et a validé son Master de Biologie en 2018 après un stage à l’Institut pour la Médecine Régénérative et les Cellules Souches de Stanford en Californie. Il a ensuite intégré en 2019 l’U935/UA09 de l’INSERM dans l’équipe du Pr. Turhan.
Grâce au soutien de votre Association VAINCRE LE CANCER, Paul MARCOUX bénéficie d’une bourse de thèse pour mener à bien son doctorat et poursuivre ses recherches sur les cellules souches pluripotentes induites.
On sait actuellement que les cancers se développent par l’apparition, au sein des cellules souches cancéreuses (CS) de mutations génétiques conduisant à une sélection clonale et dissémination métastatique. Les cellules initiant ces évènements sont actuellement très mal connus. En effet, le fait de pouvoir reproduire in vitro dans une boite de culture, les premières étapes de l’apparition de ces CSC permettrait de les amplifier et de tester les thérapies pour les éliminer… Au sein de l’Unité Inserm UA9(U935), nous travaillons sur les cancers héréditaires avec présence d’une mutation cancérigène dan toutes les cellules de l’organisme dès la naissance. Dans ce cadre on peut citer les cancers du sein héréditaires avec mutation BRCA1 ou les cancers du rein avec la mutation du gène c-MET. Actuellement, il est possible de générer à partir des cellules sanguines de ces patients qui sont porteurs de ces mutations, des cellules souches pluripotentes (induced Pluripotentes Stem Cells, IPSC). En effet, grâce à un cocktail de facteurs de transcription et de protéines, il est possible de reprogrammer une cellule adulte et de lui donner des caractéristiques de cellules souches embryonnaires, à savoir la capacité à se renouveler à l’infinie et de pouvoir se différencier en n’importe quel autre type cellulaire. Cette découverte du professeur S.Yamanaka et du Pr. J. Gurdon, récompensé par le prix Nobel de Médecine en 2012, constitue une révolution technologique dans la modélisation des cancers. En effet, grâce à cette technologie il n’est plus nécessaire de travailler directement sur les échantillons limités d’un patient car il est possible à partir d’un unique prélèvement d’un patient d’obtenir des cellules souches capable de recréer en laboratoire les tissus cancéreux pour mieux pouvoir les étudier. En ce qui concerne les cancers héréditaires, étant donné que la première mutation cancérigène est déjà présente dans ces cellules, une fois qu’on a géneré des cellules souches de type IPSC de ces cellules, on peut ensuite les faire différencier vers le tissu où le cancer apparaît, comme le sein ou le rein.
Au sein de l’unité INSERM U935/UA09, nous travaillons aussi sur des cellules sanguines issues des patients atteint d’un cancer héréditaire avec une mutation du gène RET. Nous avons ensuite reprogrammé ces cellules en cellules souches pluripotentes induites. Il est donc possible de maintenir indéfiniment ces cellules en culture au laboratoire et de les différencier en cellules cancéreuses pour étudier les évènements cancérigènes apparaissant dasn le tissu qui est la cible de la transformation. L’activation du gène RET a été décrite dans plusieurs types de cancers, notamment des cancers du poumon. Nous avons au sein de notre Unité des cellules souches iPSC avec les mutations RET et la possibilité de générer des mini-cancers à partir de ces cellules : Ces structures appelées « organoïdes » permettent de produire de véritables « mini-cancers » dans une boite de culture. Au cours de ma Thèse de Science, je vais produire à partir de ces iPSC de patients, des organoïdes de cancers et de tester l’efficacité des thérapies ciblées sur ces cellules in vitro.
Aussi, via des outils d’analyse du génome il est possible d’identifier des cibles, à savoir des protéines qui vont être beaucoup plus exprimées dans les cellules cancéreuses que dans les cellules saines. Ces protéines cibles constituent une carte d’identité des cellules cancéreuses et il est possible de designer des outils qui peuvent reconnaître et tuer spécifiquement ces cellules cancéreuses. Ces thérapies consistent en l’injection de cellules immunitaire tueuses, les modifiées génétiquement pour exprimer un récepteur reconnaissant les protéines cibles identifiées précédemment. Ces thérapies par utilisation de lymphocytes dirigés vers une cible sont appelées ‘Chimeric antigen receptors « ou CAR.
Les lymphocytes ayant les CARs font partie des traitements extrêmement prometteurs pour le futur des thérapies contre le cancer grâce à leur capacité à cibler précisément les cellules cancéreuses et à les détruire. De nombreux CARs sont actuellement en essais cliniques et certains sont même déjà utilisés sur des patients avec des résultats spectaculaires.
Ainsi, nous espérons grâce à ma Thèse de Science financée par Vaincre le Cancer, de découvrir de nouvelles cibles et de nouvelles thérapies innovantes.
