Vaincre le cancer NRB

CiTHERA, centre de production de thérapies cellulaires

Le Centre CITHERA ‘Center for IPS Therapy’ de l’Inserm et Université Paris Saclay / Evry est la plateforme de thérapie cellulaire de l’intégrateur industriel MAGENTA, au Génopole d’Evry, labellisée par le conseil de l’innovation Grand Défi pour le développement, la production et caractérisation des biothérapies cellulaires issues des cellules souches pluripotentes de grade pharmaceutique.

CITHERA coordonne l’infrastructure nationale INGESTEM dédiée à l’ingénierie des cellules souches pluripotentes induites à visée industrielle et thérapeutique. Le développement des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) par Shinya Yamanaka avec la technique révolutionnaire de reprogrammation cellulaire a conduit à un nouveau paradigme en médecine personnalisée et médecine régénératrice. Cette rupture technologique permet la compréhension des étapes précoces du développement des tissus humains et la compréhension physiopathologique des pathologies humaines, pour trouver de nouveaux médicaments de précision. L’exploitation des cellules souches pluripotentes IPSC en clinique pour les thérapies cellulaires innovantes, immunothérapies et thérapies d’organes ont démarré par quelques essais cliniques initiés au Japon pour la transplantation de progéniteurs de la rétine dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge, et aux USA pour la transplantation de cellules pancréatiques dans le diabète et cellules immunitaires NK dans certains types de cancers.

Afin de faire bénéficier ces nouvelles sources de cellules à un grand nombre de personnes dans le monde et de réduire les couts de production de ces biothérapies innovantes, la génération d’iPSC allogéniques ou universelles permettra d’accélérer le développement de ces médicaments de thérapies innovantes (MTI) à l’échelle industrielle, pour toute une population. Le risque de rejet immunitaire aigu et chronique est un enjeu majeur compte tenu de la diversité immunologique importante des populations humaines essentiellement au niveau des antigènes d'histocompatibilité HLA de classe I et II. La sélection de donneurs sains haplotypés est un pré-requis pour constituer une banque représentative d’une population ethnique. Une première étude a estimé que 100 lignées iPSC haplotypées HLA A B DR homozygotes pour chacune des origines ethniques pouvaient couvrir, respectivement, 78% de la population caucasienne, 63% des Américains d'origine asiatique et 45% des Afro-Américains. 150 lignées couvriraient 93% de la population caucasienne. Afin de réduire le risque de rejet de greffe et le degré d'immunosuppression, les donneurs HLA A B DR homozygotes seront ainsi sélectionnés à partir de la collecte de sang des donneurs de plaquettes, et de banques de sang de cordon pour lequel le génotypage HLA est accessible.

Une nouvelle banque de cellules IPSC de grade pharmaceutique

CITHERA est en cours d’accréditer ses salles blanches de grade pharmaceutique pour réaliser ces premières lignées de cellules souches iPSC souveraines françaises et européennes à partir de donneurs sains, en accord avec l’Etablissement Français du Sang et des banques de sang de cordon de partenaires européens.

CITHERA représente la France dans trois réseaux (1) le consortium international GAIT (Global Alliance of IPSC Therapies GAIT qui structure au niveau mondial les banques d’IPS et les standards internationaux, (2) le projet européen RESTORE lien ici qui accélère avec les industriels et PME les thérapies cellulaires et géniques allogéniques des cancers et autres maladies fréquentes (3) le réseau HAPLO-IPS (Cost Action) impliquant 16 pays pour la construction des lignées IPS universelles à l’échelle européenne.

Nos programmes thérapeutiques issues de l’ingéniérie de ces banques d’iPSC de grade pharmaceutique concernent en priorité le déploiement d’immunothérapies cellulaires pour le traitement des cancers et des biothérapies en médecine régénératrice pour restaurer les tissus endommagés.

L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans la lutte contre le cancer

L’équipe de CITHERA travaille en étroite association avec l’unité Inserm U1310 qui identifie de nouvelles cibles sur les cellules tumorales et valide le potentiel thérapeutique des cellules immunitaires générées à partir d’IPSC. Ces cellules sont génétiquement modifiées pour exprimer des récepteurs spécifiques pour reconnaitre ces nouvelles cibles tumorales dans les leucémies aigues myéloïdes et les tumeurs solides échappant aux thérapies conventionnelles. Ces modèles expérimentaux sont validés chez l’animal et transférés à CITHERA qui développe les étapes industrielles de la production à grande échelle des cellules NK, T et Macrophages en grade pharmaceutique à des fins thérapeutiques.

Nous développons par ailleurs des méthodes innovantes de culture 3D en bioréacteurs pour la génération d’organoides fonctionnels à partir d’IPSC à des fins de réparation et de transplantation d’organes. Ces organoides reproduisent des structures tissulaires complexes et avons ainsi générer et caractériser le tissu cardiaque rénal, mammaire et cérébral. Ces tissus néo-construits reproduisent également les pathologies humaines et nous permettent de tester l’efficacité et la toxicité des nouvelles thérapies ciblant le génome, les ARN ou les protéines, ou de cribler des librairies et familles de molécules pharmacologiques.

CITHERA va construire ces banques de cellules et d’organoides humains en apportant des innovations de production industrielle. A ce titre, CITHERA a été lauréat en 2022 du programme ‘Grand Défi Biomédicament’ pour développer un nouveau procédé de bioréacteurs en vue de préserver les fonctions biologiques actives des cellules médicaments lors de la montée en échelle de la production. Actualité Université d'Evry et génopole