Anomalies de régulation des protéines ID dans les progéniteurs Jak2V617F-negatifs de myélofibrose (MF)
Lors du dernier congrès de la société française d’hématologie 2023, le Docteur DESTERKE, PhD (Université Paris-Saclay, INSERM UMRS1310) a présenté le résultat de ses analyses sur la dérégulation des protéines ID dans les syndromes myéloprolifératifs, présentant un intérêt pour une cible thérapeutique potentielle.
La myélofibrose (MF) est un syndrome myéloprolifératif chronique de mauvais pronostic dont le seul traitement curatif demeure la greffe allogénique de cellules souches. Dans la majorité des cas, les progéniteurs hématopoïétiques (PH) clonaux sont porteurs de mutations somatiques majeures affectant principalement les gènes JAK2, CALR et MPL. Les PH normaux sans mutation persistent et contribuent à l’hématopoïèse chez ces patients mais leurs caractéristiques moléculaires restent non déterminées.
Matériels et méthodes : par analyses multi-omics associant transcriptome et le séquençage ADN sur cellules uniques, les clones JAK2 natives (non-mutés) des PH de MF ont été explorés pour leur hétérogénéité transcriptionnelle par classification non supervisée, inférence clinique, mutation inférence, progression dans le cycle cellulaire, reconstitution de trajectoire cellulaire et analyse de réseaux fonctionnels.
Résultats : Les surexpressions d’ID1 et ID2 ont été retrouvées associées à la répression des facteurs de transcription TCF4, LYL1 dans les CD34+ JAK2 non-mutés chez les patients atteints de MF, présentant une faible complexité mutationnelle et un faible taux de blastes circulants. L’analyse du complexe moléculaire impliqué dans la transition G1/S du cycle cellulaire a montré une augmentation d’expression de CDK6/CCND2 durant la phase de synthèse des cellules ID1-négatives. La trajectoire de décision cellulaire basée sur l’expression alternative d’ID1 et ID2 a permis de corréler ce processus à la sévérité de la maladie en terme de taux de blastes circulants et de complexité mutationnelle. Au cours du processus de décision cellulaire vers les voies de différenciation, les gènes relatifs à l’expression d’ID1 (JUN, FOS, LMO2 NFKBIA, B2M, SOCS2, ZFP36,YBX3, LAPTM5) sont impliqués dans la différenciation préferentiellement myéloïde mais aussi impliqués dans la réponse aux cytokines et la régulation négative de l’interaction à l’ADN. D'autre part, les gènes relatifs à l’expression d’ID2 (MEIS1, RELA, HES1, JUNB, CD74, AVP, ZFP36L2, ID3, MDK) sont impliqués dans la régulation négative de la différenciation cellulaire et la régulation positive de la prolifération.
Conclusion : La dérégulation des protéines ID dans les progéniteurs sans mutation JAK2V617F des patients atteints de MF est reliée à un réseau hématopoïétique qui pourrait modifier l’équilibre de différenciation lympho-myéloïde de ces cellules, contribuant ainsi au phénotype et à la physiopathologie de cette hémopathie.
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