Recherches en cours
Les cellules souches, un nouvel espoir pour vaincre les cancers…
L’Unité INSERM UA09 du Professeur Annelise Bennaceur-Griscelli centre ses travaux de recherche sur la biologie des cellules souches humaines pour des applications de thérapies innovantes de régénération cellulaire (ou thérapies cellulaires) et de thérapies ciblées dans le cancer.
L’équipe a une expertise historiquement reconnue dans le domaine des cellules souches hématopoïétiques. Elle a été la première équipe en France à dériver en 2005 les cellules souches embryonnaires humaines et étudie leur propriété de différentiation et de production de cellules sanguines et de cellules souches hématopoïétique pour des perspectives de greffe.
Très récemment, la technique de reprogrammation cellulaire a permis la transformation d’une cellule adulte humaine en une cellule souche pluripotente (iPSC) capable de produire toutes les cellules de l’organisme. Cette technique sophistiquée est en voie de révolutionner la recherche biomédicale avec des perspectives d’applications, éthiquement acceptables, pour la médecine régénérative et la médecine personnalisée. Ainsi, un laboratoire de production de cellules souches pluripotentes « ESTeam Paris Sud » a été créé en 2006 sur le site par le Pr A Bennaceur Griscelli pour répondre aux demandes de la communauté scientifique et industrielle.
L’Unité U935, adossée à ESTeam Paris-Sud, développe ses recherches dans les applications des IPSC en cancérologie pour identifier de nouvelles thérapeutiques.
Les cancers se caractérisent par plusieurs anomalies génétiques. L’accumulation de ces anomalies est nécessaire pour conduire au développement d’un cancer et donne lieu à une grande variété génétique, ainsi qu’une hétérogénéité et organisation cellulaire au sein de la tumeur, et l’existence de cellules souches cancéreuses. Ces cellules souches cancéreuses sont reconnues comme la cause des récidives tumorales, étant réfractaires à la chimiothérapie et capables de redonner l’ensemble de la tumeur si on ne les éradique pas. Ainsi, la progression des cancers est dépendante de la persistance des cellules souches cancéreuses, des gènes mutés et de leur expression chez un individu et des divers clones présents au sein de la tumeur dans un micro-environnement propre à la tumeur. L’efficacité des traitements sera dépendante des gènes mutés, et ainsi chaque clone sera susceptible de répondre différemment en fonction des gènes mutés dans la cellule.
Nos objectifs sont de développer des outils permettant de comprendre l’impact des différentes mutations sur la progression tumorale et sur la réponse au traitement en présence du micro-environnement tumoral. L’équipe étudie deux types de cancers, les syndromes myéloprolifératifs (Leucémie Myéloide Chronique, Polyglobulie de Vaquez) et le glioblastome. Nous modélisons l’hétérogénéité génétique de ces cancers par la technique de reprogrammation et disposons de cellules iPSC de LMC et PV porteuses des différentes mutations et d’iPSC de patients sensibles et résistants aux iTK. Nous étudions en particulier l’impact des mutations dans la survie, la prolifération et la différentiation cellulaire et l’effet de nouvelles drogues sur les cellules porteuses des différentes combinaisons mutationnelles.
Vaincre les leucémies
L’équipe du Docteur Marie-Caroline Le Bousse-Kerdilès aborde la compréhension des mécanismes par lesquels le microenvironnement de la moelle osseuse contrôle le système hématopoïétique au sein de niches spécifiques en physiologie et au cours des leucémies.
La pérennité de l’hématopoïèse à l’origine de toutes les cellules du sang, est assurée grâce aux propriétés de multipotence, de quiescence, d’auto-renouvellement/prolifération et de différenciation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Ces différentes propriétés des CSH sont finement régulées par des mécanismes faisant intervenir des interactions avec des microenvironnements spécialisés appelés « niches », situés au sein de la moelle osseuse, située dans les os plats du squelette chez l’adulte. Depuis l’émergence du concept de niche à cellules souches en 1978 chez la souris, deux types de niches ont été décrites au sein de la moelle osseuse : les niches endostéales et vasculaires. Bien que leurs rôles respectifs soient toujours l’objet de nombreuses controverses, il est actuellement accepté que les niches endostéales, principalement constituées par les ostéoblastes d'origine mésenchymateuses et les ostéoclastes d'origine hématopoïétique, participent au maintien des CSH en quiescence. Les niches vasculaires, formées par les cellules endothéliales des nombreux vaisseaux qui irriguent la moelle osseuse, représentent plutôt un site de prolifération/auto-renouvellement et de différenciation des CSH.
Récemment, l’existence d’une troisième niche, de type mésenchymateuse péri-vasculaire, a été proposée comme étant le chainon manquant entre les niches endostéales et vasculaires. Enfin, la participation du système neuro-sympathique, des cellules Schwann ainsi que certains lymphocytes, a apporté une nouvelle dimension neuro-immune à la régulation par les niches médullaires. Au sein de telles niches, la régulation des CSH fait intervenir des interactions avec les différentes cellules constituant la niche, des facteurs diffusibles, des molécules de la matrice extracellulaire et des éléments environnementaux tels que la concentration en oxygène et en calcium.
En dehors de leur rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie hématopoïétique, la contribution des niches dans le développement de pathologies dans lesquelles l'hématopoïèse est soit dérégulée, soit délocalisée dans des sites ectopiques, est encore mal comprise. Dans ce contexte, l’équipe du Docteur Marie-Caroline Le Bousse-Kerdilès étudie le rôle des interactions mutuelles entre les cellules souches et leurs niches dans la régulation de l’hématopoïèse, chez l’homme, en physiologie, lors du vieillissement et au cours des leucémies, avec un objectif cognitif et thérapeutique.
Une meilleure compréhension des interactions entre CSH et leurs niches et de leur rôle dans la dérégulation de l’hématopoïèse devrait permettre de:
- optimiser les protocoles d’expansion de cellules souches pour la thérapie cellulaire,
- proposer des solutions thérapeutiques pour contrôler le vieillissement de l’hématopoïèse.
- favoriser le développement de thérapies ciblées sur les altérations du microenvironnement chez les patients atteints de leucémies et de cancers. Ces thérapies viendront en complément de celles visant les cellules hématopoïétiques elles-mêmes.
